医用放射性同位素使用的全球趋势及研究反应堆在其生产中的重要作用
发布时间 : 2020-09-22

摘要:近80年来,放射性同位素已被用于医疗卫生领域,随着生物医学科学、计算和成像技术的进步,放射性同位素也在不断发展。虽然医用同位素最初主要用于治疗目的(钴-60用于远程治疗,铱-192用于近距离放射治疗;碘-131和磷-32用于体内核医学),但在上个世纪的最后几十年,随着应用最广泛的医学的出现,诊断性核医学急剧增长放射性同位素,锝-99m及其多功能性,使其被称为“工作在核医学的马”。

新的千年见证了一个范式的转变,正电子(β+)同位素的生产和使用出现了惊人的增长,特别是氟-18(18F),以提供高分辨率的图像。由于各个相关领域的创新,核医学在医学诊断和治疗多种疾病,特别是癌症方面有着独特的地位。在过去的二三十年里,使用粒子(特别是β-发射放射性核素)的治疗应用出现了复苏和增长,大量放射性同位素取得了优异的效果,其中镥-177、钐-153、铼-188/186和钇-90值得特别提及。近年来,由于在某些类型的癌症中取得了令人印象深刻的结果,使用α射线进行治疗已经引起了广泛的关注,由于合适的放射性同位素的可用性,在诊断和治疗中的应用已经发展成为个性化治疗的新方法。

从一开始,研究反应堆就在放射性同位素的生产中发挥了至关重要的作用,而最终用户往往不知道这种情况。由于向世界提供同位素的大多数研究反应堆都已老化,长期关闭是不可避免的,这导致同位素供应短缺,这就要求在全世界运行研究反应堆以满足全球需求的重要性。尽管加速器中放射性同位素的生产有了巨大的增长,但毫无疑问,研究反应堆对于以负担得起的成本大量生产大量重要放射性同位素至关重要。

 

    1) 由MEERA VENKATESH等在2019年11月25日至29日在阿根廷布宜诺斯艾利斯举行的研究反应堆国际会议上发表。经国际原子能机构许可复制。国际原子能机构不久将出版会议记录,也可在iaea.org/publications查阅。

    2)印度原子能部放射药物部Bhabha原子研究中心前主任兼辐射和同位素技术委员会高级总经理。

   序言:

放射性同位素因其独特的辐射特性,如易于追踪、破坏细胞和引起物质变化等,已被广泛应用。虽然核电的应用已广为人知,但涉及面广的非电力应用却往往鲜为人知。过去进行的调查表明,放射性同位素和辐射的非电力应用带来的经济效益是巨大的,远远超过了核能的经济效益(J.Nucl.Sci.Tech. 39(2002)1020-1124)。

在放射性同位素的各种应用领域中,医学应用是应用最早、最广为人知的。自20世纪50年代以来,随着研究反应堆的安装,它们用于和平用途的应用受到了热烈的追捧。生产和供应了几种放射性同位素,特别是用于医疗保健的放射性同位素。磷-32(32P)、碘-131(131I)在近80年来一直被用于治疗,并且还在继续使用。随着世界各地研究反应堆和回旋加速器的建立,粒子加速器和核反应堆中放射性同位素的生产稳步快速增长;其在医疗卫生领域的应用也在一些领域增长。本文将着重介绍研究堆在医疗用放射性核素生产中的重要作用,特别是在治疗癌症、心脏病、神经系统疾病等致命疾病方面的作用。

导言:

核医学是一种被称为放射性药物的放射性标记物质,用于诊断或治疗。或用于获取用于医疗卫生的特殊材料。放射性同位素的进一步分类是基于放射性同位素的。以下是在此上下文中常见的术语。

核医学是一种被称为放射性药物的放射性标记物质,用于诊断或治疗。密封放射源用于疾病的治疗,或者通过对病变进行外部照射,即所谓的远距离治疗,或者通过将放射源与病灶接触,即所谓的近距离治疗

密封的放射源用于消毒。“医疗器械辐射消毒”主要用于对注射器、针头、纱布等一次性用品和假肢进行消毒。

除了上述广泛的实际应用之外,密封放射源还可用于制备新型高性能材料,尽管这种应用是小众的且不常见。

可以理解的是,放射性核素的物理性质应适合预期的用途。在诊断程序中使用的辐射需要可追踪,而癌症的治疗或医疗器械的消毒则需要能够杀死活细胞的强辐射。在过去几十年里,人们对各种各样的放射性核素进行了各种用途的探索。

放射免疫分析法(RIA)是一项获得诺贝尔奖的技术(1977 年),用于测量人体样本(如血清)中微量的激素和生物分子,具有非常高的灵敏度和特异性。放射免疫分析法革命性地改变了内分泌学和肿瘤学的实践,因为这些价值有助于准确诊断和后续治疗。在这些试验中,放射性核素被用作示踪剂,相关程序称为免疫放射测定法(IRMA),在这些体外试验中,碘125(125I)是最常用的放射性核素。在接下来的几十年里,RIA迅速增长,可以在病理实验室中用于测量大量重要激素和癌症抗原的RIA试剂盒被开发出来。虽然RIA/IRMA试剂盒仍被用于某些激素的测定,但其中大多数已转向使用其他示踪剂,如酶或荧光标记物。因此,这里不再详细说明。然而,值得注意的是,碘-125主要在核反应堆中生产,并在体外检测和近距离治疗中作为示踪剂有独特的用途。

   所使用的放射性核素概述和全球趋势:

放射性药物/核医学:对于诊断性核医学来说,适合放射光子成像的放射性核素,这种光子成像具有高灵敏度、半衰期短(一般为数小时至数天)、化学性能良好和无粒子发射。能量在100-200 keV范围内的γ射线适合用γ照相机成像(通常使用NaI(Tl)晶体进行探测)。正电子发射体的湮灭光子(511 keV)在符合模式下测量(使用适当的探测器),提供高分辨率的图像,因此具有适当特征的正电子发射体在核医学诊断中是有用的。探测器和计算技术的进步使高灵敏度的三维成像(单光子发射计算机层析扫描或SPECT和正电子发射层析扫描或PET)成为可能。

对于内治疗,高线性能量转移(LET)的放射治疗是有效的。因此,发射诸如β-、α或电子等粒子辐射、半衰期为几天且化学性质可调整的放射性核素适合于治疗性核医学;相邻图显示了组织中不同粒子的范围,说明了根据目标组织大小选择适当放射性核素的重要性。


                                                                                                     

对于内部治疗,高强度线性能量转移(LET)的放射治疗是有效的。所以,放射性核素如β-、α或电子发射粒子辐射, 半衰期为几天且化学性质合适的放射性核素适用于治疗性核医学;左图显示了组织中不同粒子的射程,该图给出了根据目标组织大小选择合适的放射性核素的重要性的想法。


另外,可想象的光子的存在对于遵循注射的放射性药物的路径和剂量计算是有利的。但是,对于作为辐射源的外用(用于治疗癌症或用于医疗绝育或准备用于医疗卫生的新型材料),放射性核素应具有长的半衰期(年)并发出高能的γ射线。尽管用于诊断和治疗的核医学中使用的放射性核素范围非常广泛,但仅限于用作放射源的选择。

在过去的几十年中,核医学稳步增长。核医学诊断主要用于许多人类系统的肿瘤学、心脏病学、神经病学和功能成像。目前,几乎所有重要器官都可以成像,以获取解剖结构以及功能参数。值得注意的是,2012年世界卫生组织的调查显示,约31%的死亡是由心血管疾病引起的,全球癌症患者每年增加约1900万。核医学诊断为医生进行准确诊断、制定治疗方案和监测患者治疗效果提供了宝贵的信息。核医学疗法最常用于治疗癌症和其他一些疾病,如甲状腺机能亢进。虽然治疗的目的是将辐射剂量输送到目标器官/病灶,但重要的是要确保辐射剂量准确地输送到所需的组织。因此,通常采用影像学监测治疗。近年来,主要关注于个性化治疗,其中治疗计划和后续使用诊断成像,使用相同的生物分子,标记出合适的相同元素的放射性核素或替代核素。这种用于规划个性化治疗的诊断和治疗程序的被称为治疗诊断学(Thera(g)nostics),并使用一对匹配的核素(可能是同一元素或替代元素)。

如前所述,放射性核素在医学中的使用历史悠久。随着研究堆的建立,生产了几种放射性同位素并将其提供给医院。使用最多的是磷-32(32P)、碘-131(131I)、金-198(198Au)、铬-51(51Cr),钠-24(24Na)和汞-19(19Hg);其中碘-131仍然是重要的治疗性放射性同位素,磷-32在少数国家仍被用于治疗。其余的目前很少用于放射性药物中。近年来,金-198被用作治疗核素。锝-钼-99(99mTc)的问世具有极佳的物理特性,非常适合成像,而钼-99/ 99mTc核素发生器的可用性使其产生了范式转换。随着99Mo-Tc-99m 发生器在市场上的普及,在1970年代,开发了多种99mTc标记的放射性药物,用于重要器官的解剖学和功能成像。99mTc很快获得了诊断核医学的“主力军”名称。99mTc仍然是最常用的诊断放射性核素,因为所有诊断扫描中有80%以上使用基于99mTc的放射性药物,每年约有4000万例研究。99mTc可从99Mo-Tc-99m发生器中获得,而99Mo则是使用研究堆生产的,通常是通过(U,裂变)反应或在Mo-98上进行中子俘获来生产的。正电子(β+)发射体氟-18(18F)进入PET成像后,导致核医学实践发生了转变。最广泛使用的PET放射性药物氟-18标记的氟代脱氧葡萄糖(F-18-FDG)被称为千禧年分子!在粒子加速器中产生的一系列PET同位素的诊断PET成像继续广泛应用于癌症治疗。下面列出了核医学中常用的且经过大量探索的放射性核素。

   诊断放射性核素

SPECT99mTc、67Ga、111In、123I、201Tl。

PET18F、 68Ga、11C、82Rb、13N、124I、15O、64Cu、89Zr。

γ成像:113mIn、 131I。

   治疗性放射性核素:

β-发射器:32P、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、90Y、131I、153Sm、161Tb、165Dy、166Ho、169Er、170Tm、175Yb、177Lu、188 / 186Re、198Au ……

俄歇电子能谱/转换e-:125I、 103Pd、 117mSn和其他几个潜在的正在探索中。

α发射器:221At; 213Bi、225Ac、223Ra。

   治疗诊断学放射性核素/替代对:64 / 67Cu44 / 47Sc、99mTc/ 188 / 186Re、86Y / 90Y、123/124 / 131I。

   密封放射源:

在“远距离放射疗法”中,使用的密封放射源是60Co,它是一种长寿命(T1/25.64年)高能γ发射器(Eγ1.33和1.17 MeV),具有非常高的比活度,以实现治疗的高辐射通量。然而,在“近距离放射疗法”中,将密封放射源置于体内以治疗病灶区域,则使用了一系列放射性同位素。过去,放射性线、针头或种籽用于局部可接近肿瘤的近距离放疗,如子宫癌和乳腺癌。随着时间的推移,脑、前列腺和肝脏*等深部肿瘤以及关节炎、皮肤疣等非癌性疾病,都可以用近距离放射疗法来治疗。

过去曾使用(并继续使用)金属放射性同位素198Au、192Ir和有限程度的60Co的高能γ发射器,现在范围已扩大为低能量俄歇/转换电子发射器125I和103Pd种籽被广泛用于前列腺癌的治疗,几种β发射体被广泛用于关节、肝脏等的局部区域近距离放射治疗(主要是90Y,其他诸如153Sm、169Er、177Lu、和32P等,其同位素的选择取决于要治疗的病变大小)。人们发现,β-射线的高LET辐射和β粒子观察到的“旁观者”杀癌作用对治疗是有利的。

用于医疗灭菌和医疗卫生新材料制备的密封放射源几乎总是使用60Co。60Co或137Cs源用于向患者在输血之前(尤其是免疫力较弱的患者)的血液照射。

在上述众多放射性核素中,大量是在研究反应堆中产生的。

   研究反应堆中放射性核素的生产:

研究反应堆是放射性同位素的主要来源,使大规模的基于辐射的放射性同位素应用成为可能。由于中子诱发的各种反应是可能的,(例如辐射中子俘获(n,γ);中子俘获后是β衰变(n,γ);(n,p);(n,α);(n,f)),因此在反应堆中产生广泛的放射性同位素具有巨大的潜力。然而,尽管每种元素都有许多放射性同位素,但只有一小部分是以可持续/可行的方式生产和使用的。物理化学性质(半衰期、衰变模式、辐射能量、标记分子的适应性)以及生产物流是这方面的重要因素。以可行的方式生产放射性同位素的可行

 

    *使用放射性粒子或胶体治疗的肝癌不属于明显的近距离疗法,因为放射性物质没有密封。但它们也不能完全归入放射性药物,因为这种疗法仅仅是由于其局部位置,而不是由于其化学/生化特性。然而,由于产品是内部使用的,就像放射性药物一样,就制备、法规等而言,它们也被当作放射性药物来处理。

   性取决于反应截面、目标核素的自然丰度、可能形成的放射性核素杂质、感兴趣同位素的分离和提纯以及成本等因素。许多具有吸引人的物理特征的放射性核素由于共同产生的放射性核素杂质数量不可接受或化学性质不可接受而未能达到临床应用。


    前面列出的最广泛使用的放射性同位素,可以想像成元素周期表中的簇,如图所示。

 医疗卫生中使用的许多放射性同位素是在研究反应堆中生产的,并且通常使用(n,γ)或(n,γ)→β→反应。但是,235U的裂变产生了各种不同产率的放射性同位素,在质量数100和130左右达到峰值,如下图所示,这是生产99m Tc和其他一些放射性同位素(如131I、133Xe)的途径。

下表列出了医疗卫生中常用的反应堆生产的放射性同位素的主要生产途径。


 


医疗卫生中常用/开发的反应堆生产的放射性同位素

放射性核素

半衰期

反应

用途

注释

32P

14.3 d

32S(n,p)32P

治疗–核医学;近距离放射疗法

需要高能量1n0当前限制使用

47Sc

3.35 d

46Ca(n,γ)47Ca→47Sc

 47Ti(n,p)47Sc

治疗–核医学

治疗诊断 匹配的核对素Sc-44;越来越大的兴趣

60Co

5.27 y

59Co(n,γ)60Co

远距离放射疗法;辐射灭菌

需要大量资金;也在动力堆中生产; Co59  100%自然丰度

67Cu

2.58 d

67Zn(n,p)67Cu

治疗–核医学

治疗诊断,匹配的核素对Cu-64。越来越大的兴趣

89Sr

50.5 d

89Y(n,p)89Sr

治疗–核医学

需要高能量1n0,缓解骨痛

90Y

2.7 d

235U(n,f)90Sr(β-)90Y

治疗–核医学

放射性核素发生器-优势大,使用潜力大

99mTc

6h

235U(n,f)99Mo(β-)99mTc 98Mo(n,γ)99Mo(β-)99mTc

诊断-核医学

放射性核素发生器优势大,99mTc的诊断NM(n,f)路线

非常高的比活度,首选Mo-99

105Rh

1.47d

104Ru(n,γ)105Ru(β-)105Rh

治疗–核医学

探索,但没有增长

109Pd

13.7h

108Pd(n,γ)109Pd

治疗–探索核医学

使用所需的丰度靶;没有增长

113mIn

1.7h

112Sn(n,γ)113Sn(β-)113In

诊断–核医学

放射性核素发生器;但是生产Sn-113的产量低;没有增长太多

125I

60d

124Xe(n,γ)125Xe(EC)125I

诊断–体外测定

近距离放射治疗–前列腺、眼部

气体照射装置,市场小

131I

8.0d

130Te(n,γ)131Te(β-)131I;

235U(n,f)131I

治疗–核医学

两种途径的比活性高,高产率

137Cs

30y

235U(n,f)137Cs

治疗-近距离放射疗法

血液照射

Cs-137通常从反应堆的辐照乏燃料中分离

 

放射性核素

半衰期

反应

用途

注释

143Pr

13.6d

142Ce(n,γ)143Ce(β-)143Pr

治疗–核医学

但没有增长

153Sm

1.9d

152Sm(n,γ)153Sm

治疗–核医学

已在减轻骨痛中使用

165Dy

2.4h

164Dy(n,γ)165Dy

治疗–核医学

探索,但没有增长

166Ho

24.3h

165Ho(n,γ)166Ho

治疗–核医学

Ho-165 100 nat。丰富;潜力大;已探索,但用途有限

169Er

9.3d

168Er(n,γ)169Er

治疗–核医学

探索,但用途有限

170Tm

128.6d

169Tm(n,γ)170Tm

治疗–核医学

探索;有潜力使Tm-169的nat增长100%

175Yb

4.2d

174Yb(n,γ)175Yb

治疗–核医学

探索;但没有成长;需要丰度的靶

177Lu

6.7d

176Lu(n,γ)177Lu;

176Yb(n,γ)177Yb→(β-)177Lu

治疗–核医学

优秀的RN用于治疗,通过yb途径的无载体梯度,(n,γ)途径有吸引力,使用富集的Lu-176时捕获率高

186Re

3.8d

185Re(n,γ)186Re

治疗–核医学

需要富集Re-185,探索;但没有增长

188Re

17.0h

186W(n,γ)187W(n,γ)188W(β-)188Re  187Re(n,γ)188Re

治疗–核医学

W-188 / Re-188发生器,使用方便;  连续1n0捕获产生W-188;极低的概率,需要很高的通量,仅在中子通量高的少数RR中可行

192Ir

74d

191Ir(n,γ)192Ir

近距离放射疗法

主要用于需要大量高比活性Ir-192的高剂量率疗法

198Au

2.7d

197Au(n,γ)198Au

近距离放射疗

治疗–核医学

Au-197 100%丰度治疗–核医学急剧增长

223Re


226Ra(n,γ)227Ra(α)223Ac(β-)223Th(β-)223Ra


Alpha治疗增加了聚焦;  但是使用困难



   研究堆在医学同位素供应中的重要作用:

上表所列的放射性核素表明,反应堆在实现核医学和基于辐射疗法的实践中具有重要作用。此外,该列表并不详尽。研究继续以可持续的方式识别和生产医用放射性核素。尽管加速器/回旋加速器可用于放射性同位素的生产,但并非所有重要的加速器/回旋加速器都可以通过带电粒子反应来生产,即使在可能的情况下,为可行的常规生产和使用也需要考虑成本和可生产的数量。在这种情况下,满足全球需求的很大一部分的现有性能良好的反应堆的老化是一个主要问题。这些老反应堆的长期计划外关闭和维护关闭给平稳地供应医用同位素带来了挑战。由于长期计划外的反应堆关闭,99Mo供应出现了危机,这引起了全球的关注,因为99Mo衍生的99mTc是诊断核医学的生命线。这场危机还暴露了放射性同位素供应链的薄弱环节,特别是缺乏对反应堆进行维持的健康支持。值得一提的是,经合组织国家环境局在此问题上为吸引来自所有部门和全世界的所有利益相关者所做的努力。作为回应,99Mo-Tc-99m发生器供应链中的所有利益相关者齐心协力,以确保,99Mo的持续供应,这种情况一直持续到今天。由于这些努力,目前,99MTc的供应稳定。(OECD_NEA提供的有关医学同位素供应的出版物可在OECD网站上找到)。

这场危机还导致了用户和生产者在取得迅速的立即收益和长期准备方面的思维模式发生的观念转变。谨慎地使用珍贵的99Mo-Tc-99m发生器发生器来使用99mTc的每一位,并重新审视了中子活化途径生产99Mo以及使用低比活99Mo技术的发展。此外,还成功地探索了使用回旋加速器生产99Mo的方法。但是,产量将与使用裂变途径获得的数量不符,这突出表明需要确保反应堆的大规模生产。现有的一些反应堆通过完全翻新(BR2,SCK-CEN,比利时)或通过大幅增加产量(澳大利亚的OPAL,ANSTO)大幅增加产量,并在必要的基础设施上进行了大量投资。但是,许多现有的反应堆可能会到期,并且由于老化和不符合当前的安全性和法规要求而可能需要退役。为了长期保证反应堆生产的医学同位素的供应,需要新的研究堆。在当前时代,建造新的研究堆不是一个容易的解决方案,并且可能极具挑战性。然而,让新反应堆及时承担生产负荷,以放射性同位素为世界服务是非常重要的,放射性同位素在医疗卫生管理中起着至关重要的不可或缺的作用,特别是对于患有癌症或心脏病的患者。这已经得到认可,许多研究堆(仅举几个例子-FRM2-德国; Jules Horowitz-法国; MBIR-ROSATOM-俄罗斯; RA-10阿根廷+巴西; MYRRHA-比利时;PALLAS-荷兰)处于不同的建设阶段或获得支持/资金。转向使用LEU代替HEU的全球指令以及修订后的放射性同位素加工设施法规增加了放射性同位素生产和供应链中的挑战。值得一提的是,原子能机构一直在通过出版物、协调的研究项目、科学会议和专家建议来支持反应堆界以解决各个方面的问题。

   结论:

放射性同位素在医疗卫生中有着无可置疑的独特作用。尽管面临挑战,通过研究反应堆生产医用放射性核素是重要的,并将在目前继续下去。99mTc仍然是最常用的医用同位素,全球每年使用99mTc放射性药物进行约4000万次诊断扫描,99mTc一直保持稳定,但略有增长。治疗性核医学的应用正在迅速增长,预计这一趋势将继续下去。大多数治疗性放射性同位素是在研究反应堆中生产的,虽然对131I等成熟的治疗同位素的需求仍然很高或仍在增长,但对最新的同位素如177Lu的需求正在急剧增长。

为了满足日益增长的需求,现有的研究反应堆已经准备就绪,并计划建造新的反应堆。只有与所有核反应堆的资金支持方有足够的合作经验,才能保证放射性同位素的供应。这需要正确的思维定势、谨慎、合作和愿意在所有相关各方:生产者、使用者和医疗卫生行业之间分担费用。

槟榔郭摘译自2020 September,WCI Newsletter